Die zwei Seiten einer Zelle

Fast allen Zellen fehlt die Symmetrie – gerade deshalb funktionieren zum Beispiel Darm, Gehirn oder Lunge so gut. Warum es wichtig ist, dass eine Zelle an ihrem „Kopf“ anders aussieht als an ihrem „Fuß“, zeigt auch das Auftreten von Tumorerkrankungen. Es sind oft Gene für Zellpolarität, die bei der Entstehung von Krebs ausfallen. Dr. Felix Loosli vom Karlsruher Institut für Technologie untersucht epitheliale Zellen in der Retina des kleinen japanischen Fisches Medaka und des Zebrafisches. Welche molekularen Mechanismen etablieren die geordnete Ausbildung der zwei Pole? Und was passiert, wenn das nicht mehr funktioniert?

Querschnitt durch ein Fischlarvenauge: Die Zellen der Netzhaut liegen eng aneinander und bilden eine geordnete Schicht. Ein weiteres Beispiel für ein Epithel. © Dr. Felix Loosli

In Abschlussgeweben von Organen (sogenannten Epithelien) müssen Zellen zwei unterschiedliche Seiten haben. Das Beispiel des Darms zeigt, warum: Direkt an der Grenzfläche zum Darminneren hin sind die Epithelzellen durch druckknopfartige Protein komplexe eng miteinander verschweißt und verkitten so die Darmwand. Sie besitzen hier außerdem Strukturen, die die zerkleinerte Nährstofffracht selektiv ins Zellinnere aufnehmen. Die Nährstoffe durchwandern die Zellen, um auf der anderen Seite ins Blut zu gelangen. Dort – also am „Fuß“ – müssen sie mithilfe anderer Protein komplexe in die Blutgefäße hinausgeschleust werden. Ohne diese polare Spezialisierung würde der Darminhalt unkontrolliert ins Gewebe und ins Blut sickern. „Welche molekularen Mechanismen sorgen dafür, dass die zwei Seiten einer Epithelzelle so unterschiedlich sind?“, fragt Dr. Felix Loosli, unabhängiger Gruppenleiter am Institut für Toxikologie und Gene tik am Karlsruhe Institute of Technology (KIT).

Das Netzwerk besser verstehen

Insgesamt drei Gruppen von Molekülen sorgen für die Polarität – egal ob im Darm, in der Lunge oder in einem anderen Organ. Da gibt es erstens die sogenannten Adhäsionsmoleküle, die durch die Membran ragen und die Nachbarzellen miteinander verschweißen. Sie verankern die Zellen im Gewebe und ermöglichen Zell-Zell-Kontakte. Im Zellinneren findet sich zweitens die Gruppe der Signalmoleküle, die Nachrichten aus dem Gewebe in eine Zellantwort übersetzen. Sie können etwa die Zelle dazu bringen, in ihrem „Kopfteil“ andere Strukturen auszubilden als auf ihrer „Fußseite“. Verbunden werden die zwei Gruppen schließlich durch die Gerüstproteine, die auch eine Verbindung zum Skelett der Zelle herstellen. Das Zellskelett seinerseits bestimmt die Morphologie der Zelle und ermöglicht zum Beispiel zielgerichtete Bewegungen im Gewebe, was etwa bei patrouillierenden Immunzellen wichtig ist. Loosli und sein Team haben es sich zur Aufgabe gemacht, das Netzwerk aus verschiedenen molekularen Mitspielern besser zu verstehen. „Zellpolarität ist schon in der frühesten Entwicklung eines Organismus wichtig“, sagt der Biologe. „Ist sie gestört, dann gibt es Missbildungen in den Organen.“

Außerdem sind es oft Defekte in den Genen für die drei Proteinklassen, die bei Krebs auftreten. Verlieren Zellen etwa ihre Signalantennen, dann reagieren sie nicht mehr auf bremsende Einflüsse aus der Umgebung – sie teilen sich ständig weiter und werden damit zu Tumorzellen. Mangelt es ihnen dann auch noch an einem bestimmten Adhäsionsmolekül, dann gehen sie auf Wanderschaft und können in anderen Teilen des Körpers Metastasen bilden. Loosli fing seine Arbeit in der AG von Jochen Wittbrodt am EMBL Heidelberg an. Es ging damals um die Polarität in den Zellen des sich entwickelnden Nervensystems. Sein Modellsystem ist seit dieser Zeit die Netzhaut im Auge von Fischen, genauer: des kleinen japanischen Fisches Medaka und des Zebrafisches. „Die Netzhaut beider Fische ist für experimentelle Annäherungen optimal“, sagt Loosli. „Sie ist einfach aufgebaut und diese Architektur ist identisch bei allen Wirbeltieren, bis hin zum Menschen.“ Die Fischembryonen entwickeln sich von Anfang an außerhalb der Mutter. Weil sie durchsichtig sind, können Loosli und sein Team mit modernen Mikroskopie- und Färbemethoden die Entwicklung einzelner Zellen und Zellgruppen in Echtzeit und am lebenden Embryo beobachten. Und sie können mit einfachen Mitteln Veränderung in einzelne Gene einführen.

Ein wichtiger Regulator der Zellpolarität

Ein Fischembryo von oben: Der Kopf ist links. Das Leuchten verrät ein mit GFP markiertes Protein, das nur in den oberen Bereichen der Zellen vorkommt. Diese Aufnahme beweist, dass die Zellpolarität nicht gestört ist. © Dr. Felix Loosli

Und diese funktionelle Veränderung der Gene ist das Hauptinstrument in ihrer Forschung. Zum Beispiel mutieren die Wissenschaftler Gene der Fische mit einer Chemikalie, beeinträchtigen dadurch ihre Funktion und prüfen, ob sich die Zellpolarität ändert. Sehen können sie das, weil sie Proteine sichtbar machen können, die für eine asymmetrische Verteilung in der Zelle bekannt sind. Bei dieser Methode werden die Proteine an ein zweites kleines Protein gekoppelt, welches fluoreszent ist und im lebenden Gewebe leuchtet (GFP, green fluorescent protein). Im Normalfall sehen die Forscher im Mikroskop, dass ihre Zellen zum Beispiel nur am „Fuß“ der Zelle leuchten. Fehlt aber die Funktion entscheidender Gene aufgrund von Mutationen, dann ist diese Verteilung beeinträchtigt, sodass die Zellen zum Beispiel überall leuchten. Damit haben Loosli und Co einen Sensor, der im lebenden Fisch Störungen in der Zellpolarität anzeigen kann.

Querschnitt durch ein Fischlarvenauge, bei dem ein Gen für die Zellpolarität mutiert ist: Die Zellen der Netzhaut bilden kein Epithel mehr sondern verteilen sich chaotisch. © Dr. Felix Loosli

Schon vor einiger Zeit fand Loosli ein Gen, das die Zellpolarität beeinflusst. Das Genprodukt scheint ein wichtiger Regulator von Signalproteinen zu sein. Das Gen hat Loosli provisorisch Medeka genannt. Der Name spielt auf die japanische Bedeutung des Fischnamens an. Medaka heißt „kleines Tier mit großen Augen“. Der veränderte Vokal in Medeka verschiebt die Bedeutung zu „großes Auge“. Die Mutanten haben entsprechend vergrößerte Sehorgane. Die Netzhaut ist nicht richtig ausgebildet. Die Zellen haften nicht mehr richtig aneinander und im Gewebe herrscht das blanke Chaos.

Zurzeit untersuchen Loosli und sein Team, welche Signalproteine durch den Regulator beeinflusst werden. Warum ist die Aktivität dieser Signalproteine für die Ausbildung der Zellpolarität wichtig? Mit welchen bekannten Molekülen interagiert der Regulator noch? „Wir möchten das bisher bekannte Netzwerk um einen Baustein erweitern und dadurch besser verstehen lernen“, sagt Loosli. Außerdem sind die Forscher auf der Suche nach ähnlichen Molekülen bei Säugetieren wie der Maus oder dem Menschen. Das nächste Projekt ist allerdings ein umfassender genetischer Screen des Fischgenoms. Loosli und seine Gruppe sind also auf der Suche nach weiteren Genen, die die Zellpolarität in der Retina beeinflussen. Mit dem neuen Leucht-Sensor ist das viel einfacher, als zu Looslis Anfangszeiten. Das Projekt findet in Kooperation mit vielen anderen Forschungsgruppen statt. „Bei unseren Fischen können wir inzwischen eine große Anzahl von Eiern in sehr kurzer Zeit untersuchen“, sagt Loosli. Damit sind bald Fortschritte auf dem Gebiet der Zellpolaritätsforschung zu erwarten.

Glossar

  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Morphologie ist die Lehre von der Struktur und Form der Organismen.
  • Adhäsion ist die Anhangskraft zwischen Feststoffen und Flüssigkeiten, durch molekulare Wechselwirkung an den Grenzflächenschichten.
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