Rottbauer steigt in die Humangenetik ein, identifiziert Familien und betreut diese im klinischen Alltag. Aber die Gene, die er untersucht, sind nicht annotiert, niemandem bekannt. Nach zwei Jahren stößt Rottbauer (wie wahrscheinlich viele andere) an die Grenzen der Humangenetik; es fehlen Modelle, Familien liefern oft ungenaue Ergebnisse. Rottbauer beginnt sich für genetische Modellorganismen zu interessieren, um in der Forschung weiter zu kommen. Zu dieser Zeit gibt es Drosophila-Modelle, die Tübinger Entwicklungsbiologin Christiane Nüsslein-Volhard aber wendet sich gerade dem Zebrafisch zu, dem ersten Vertebraten-Modell, erinnert sich Rottbauer.

In Fishmans Labor ist er der einzige Mediziner unter Naturwissenschaftlern. Ihn treibt die Sorge um, ob er sich nicht zu weit in die Grundlagenforschung eingräbt und immer mehr von der klinischen Tätigkeit entfernt. Der deutsche Nachwuchsforscher bleibt vier Jahre in Boston, geplant waren zwei. Doch bei seiner Rückkehr nach Heidelberg weiß Rottbauer, dass er „das Modell-System beherrscht". Er hat Ergebnisse, die ihn bestärken, dass sich der Zebrafisch zur Erforschung genetischer Aspekte von kardiovaskulären Erkrankungen eignet. Die dahinter liegende Genetik hatte er in Boston komplett etabliert, das Zebrafisch-Genom war sequenziert; mit einem Mal waren alle Instrumente zur Hand um fortzuführen, was im Menschen nicht mehr möglich war: systematisch Gene zu identifizieren, die Phänotypen oder Erkrankungen im Herz-Kreislauf-System hervorrufen.

Auch zwei Mutanten für das Long und Short QT-Syndrom entdeckte Rottbauer über seinen Modellorganismus. 2009 stießen Rottbauer und sein Team über die sogenannte Reverse-Genetics-Methode auf das bislang unbekannte Protein Nexilin. Es sitzt an zentraler Stelle in den Herzmuskelzellen und erzeugt dort mechanische Stabilität. „Das war völlig neu, über Mechanik hatte niemand nachgedacht", alle Überlegungen liefen auf molekularer Schiene, beschreibt Rottbauer den überraschenden Fund. Auch die Suche im Menschen war erfolgreich: Auch diese litten an Herzmuskelerkrankungen, auch diese zeigten denselben Phänotyp, völlig zerrissene Z-Scheiben. (Hassel D, Dahme T,et al: Nexilin mutations destabilize cardiac Z-disks and lead to dilated cardiomyopathy. Nature Medicine 2009, 15:1281-1288)

Nach 13-jähriger Beschäftigung mit dem Modell Zebrafisch richtet der Kardiologe inzwischen den Blick auf therapeutische Zielstrukturen, führt das, was als Grundlagenforschung begonnen hat, in medizinisch relevante Gefilde. „Wir betrachten heute nicht mehr einzelne Mutanten, sondern die Netzwerke der Mutanten. Wir kennen alle Signalwege der Mutanten, die wir isoliert haben, wir legen jetzt diese Signalwege übereinander, betreiben Bioinformatik, identifizieren dort die Knotenpunkte, wollen wissen, wo alles zusammenläuft." Mit dem Europäischen Zebrafischforschungszentrum in Karlsruhe entwickelt Rottbauers Team robotische Technologien, die diese Abertausenden von Mutanten in Mikrotiterplatten sortieren und mit ‚small compounds' inkubieren. „Mit heutigen Hochdurchsatzverfahren können wir es uns erlauben, eine Million Hypothesen zu formulieren. Das ist im Modellorganismus Maus unmöglich. Das lässt sich in Zellkultur und im Zebrafisch abbilden."