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25.10.2010

Angelika Rück macht den Tanz der Moleküle sichtbar

Angelika Rück misst, wie lange Moleküle nachleuchten. Sie sieht, ob Proteine miteinander 'sprechen'. Bald will sie eine Entzündung von einem Tumor unterscheiden können. Die Chemikerin ist Gruppenleiterin für Mikroskopie am Ulmer An-Institut ILM. Sie und Kollegen sorgen dafür, dass der Ulmer Eselsberg zu einem führenden süddeutschen LifeCell-Imaging-Center wurde. Rück bringt (Laser-)Licht in die dunkle Welt der lebenden Zellen und ist begehrte Partnerin für biomedizinische Forscher ebenso wie für Endoskopie-Hersteller.

Wo töten Photosensibilisatoren am besten?


Auslösung des apoptotischen Zelltods während der photodynamischen Therapie bei einem Teil der Zellen (erkenntlich an der blauen Farbe). (© ILM)

Am Institut für Lasertechnologien in der Medizin, wie das ILM damals hieß, stieg die junge Chemikerin in die photodynamische Lasertherapie ein. Besonders interessierte sie sich für den von den Photosensibilisatoren ausgelösten biochemischen Mechanismus des Zelltodes. Um diesem Zusammenhang nachzuspüren, musste sich Rück intensiv mit Mikroskopier-Techniken auseinandersetzen, wenn sie in lebende Zellen blickte. Mit Hilfe der Fluoreszenz spürte sie der besten Lokalisation dieser Sensibilisatoren nach und gewann über das Absorptionsspektrum Aufschlüsse über das Energieniveau dieser Moleküle. Denn diese können erst ab einem bestimmten Energielevel ihre tödliche Wirkung über hochreaktive Sauerstoffmoleküle entfalten, erklärt Rück. Mit Hilfe von Laserlicht erstellte sie das optimale Phototoxizitätsprofil, das von der Nekrose bis zur Apoptose reicht, einschließlich aller Zwischenstufen des Zelltods. Diese Mechanismen untersucht sie heute noch mit biochemischen und molekularbiologischen Methoden.

Angelika Rück hätte wohl auch in der Industrie reüssiert. Diesen Schluss legt sie selbst nahe, wenn sie von ihrer Idee erzählt, die anfangs kaum Unterstützer fand, schließlich aber zum Verkaufsschlager avancierte. Rücks Idee war ein Laserscanning-Mikroskop mit spektraler Auflösung, womit sie das Fluoreszenz-Spektrum „ihrer“ Photosensibilisatoren detektieren wollte. Das war bis dato beschwerlich und umständlich.

Gespür für Marktbedarf

Zwar scheiterte der ersten Antrag bei einer bundesweiten Ausschreibung. Auch die Hersteller, die sie auf ihr Entwicklungsprojekt ansprach, zögerten. Schließlich gewann sie doch einen Hersteller aus der Region für ihr Projekt und stellte einen dann erfolgreichen zweiten Projektantrag. Der Industriepartner machte sich später Rücks Projekt zu eigen und entwickelte es zu einem preisgekrönten Verkaufsschlager. Rück und dem ILM blieb ein teurer Spektrometer als „Trostpflaster“ für entgangene Lizenzeinnahmen und die Gewissheit, mit der Idee richtig gelegen zu haben.

Mit diesem spektral auflösenden Laserscanning-Mikroskop lassen sich bis zu acht Fluorophore (fluoreszierende Moleküle) unterscheiden, was für biomedizinische Fragestellungen eminent wichtig ist. Mit einem speziellen Algorithmus lässt sich das gesamte Fluoreszenz-Spektrum bildgebend darstellen. Dank dieser fluoreszierenden Proteine ist es mit spektroskopischen Mitteln inzwischen möglich, über den sogenannten resonanten Energietransfer Proteine in ihrer Wechselwirkung zueinander zu detektieren. Dabei wird der Übertrag von Energie eines Moleküls auf ein anderes gemessen.

Protein-Interaktionen verfolgen zu können, ist beispielsweise für die Alzheimer-Forschung von Bedeutung. So spielt die Interaktion zweier Proteine eine große Rolle bei der Bildung dieser neurodegenerativen Plaques. Möglicherweise lassen sich diese wechselwirkenden Proteine beeinflussen. Solche Prozesse untersuchte Angelika Rück mit Neurologen der Ulmer Universität in einem jüngst abgeschlossenen Projekt. Mit spektral- und zeitaufgelösten Methoden gelang es zu zeigen, wann und unter welchen Umständen zwei Proteine wechselwirken. Darüber hinaus wurden Methoden entwickelt, um in der Alzheimer-Forschung Untersuchungen an der lebenden Zelle durchführen zu können. Am Tier sollen diese Untersuchungen mit noch feineren mikroskopischen Methoden fortgesetzt werden.

Berliner Bekanntschaft wird zum Volltreffer

Diagnostik, die Entzündung von Tumor unterscheidet

Diese Abklingzeit ändert sich auch von Tumorzelle zu Tumorzelle, die jeweils eine andere biochemische Umgebung und damit geänderte Abklingzeiten aufweisen. Aus dieser Tatsache will Angelika Rück in Zusammenarbeit mit Ulmer Universitäts-Urologie und einem Industriepartner eine neue Diagnostik entwickeln. Damit, so die Hoffnung, könnten sich Tumoren von Entzündungen unterscheiden lassen. Was Ärzten mit bisherigen diagnostischen Mitteln nicht gelingt, ließe sich in der Photodynamischen Diagnostik über das dort häufig eingesetzte Molekül 5-ALA (5-Aminolevulinsäure) erfassen. Denn bei einer Entzündung, so Angelika Rück, entstehen andere Derivate als bei einer tumorbedingten Abklingzeit und deren Unterschied lässt sich detektieren.

Dass die zeitaufgelöste mit der spektral aufgelösten Laserscanning-Mikroskopie, dass FLIM mit SLIM funktioniert, ist nach Rücks Worten bereits bewiesen. Jetzt soll die Entwicklung in die Klinik gebracht werden. Noch sind dieses kombinierte Verfahren und dessen Algorithmen sehr komplex, doch FLIM-SLIM wiege diese Nachteile durch „phänomenale“ Informationen allemal auf. In der Urologie der Ulmer Uniklinik laufen derzeit erste Zellkultur-Versuche, die später auch am Patienten fortgeführt werden sollen. Zwar sei der apparative Aufwand von FLIM-SLIM hoch, doch inzwischen haben bereits einige Endoskopie-Hersteller ihr Interesse bekundet, deutet Angelika Rück vielsagend an.

Raman-Mikroskopie mit großer Zukunft

Dreifarbige (rot, grün, blau) Darstellung verschiedener Bereiche der Zelle mit Hilfe der Raman-Mikroskopie.
Darstellung unterschiedlicher Bereiche in der Zelle mit Hilfe der Cluster-Analyse im Rahmen der spektral aufgelösten Raman-Mikroskopie (© ILM)

Mittlerweile hat Angelika Rück auch die Vorteile der Raman-Mikroskopie für sich und das ILM entdeckt. Dieses Verfahren macht sich den Umstand zunutze, dass Moleküle schwingen. Diese Schwingung lässt sich mit Licht anregen, also verstärken und messen. Über spektral auflösende Raman-Mikroskopie kann man Rücks Worten zufolge das Schwingungsspektrum einzelner Molekülgruppen in den Zellen wie Proteine, Lipide oder DNA visualisieren. Dieses molekulare Imaging hat Angelika Rück bei dem Ulmer Raman-Mikroskop-Spezialisten Witec erstmals auf einem Seminar erlernt, woraus sich eine Ulm-Ulmer Kooperation entwickelt hat. Das ILM selbst verfügt über ein Raman-Mikroskop, das die Tumoren anhand ihrer Schwingungsbanden unterscheidet. Das „höchst interessante“ Verfahren wird mittlerweile in der Zelldiagnostik, noch nicht aber in der Klinik eingesetzt. Rück sieht in der Raman-Mikroskopie, die ohne Fremdmoleküle auskommt, einen großen Anwendungsbereich. In einem Forschungsprojekt, an dem auch das Reutlinger NMI beteiligt ist, wird gerade versucht, das Colon-Carzinom in unterschiedlichen Stadien zu detektieren.

Als vorläufigen Höhepunkt ihrer Tätigkeit am ILM wertet Angelika Rück das neue Imaging Center. Mit dieser neuen Core Facility, die sie zusammen mit Thomas Wirth, dem Leiter des Instituts für physiologische Chemie an der Uni Ulm aufbaut, ist am Standort Ulm eine neue, hochauflösende Scanning-Mikroskopie möglich. ILM und Uni erhalten zwei neue Laser-Scanning-Mikroskope, die mit einem Femto-Sekunden-Laser der neuesten Generation versehen sind. Damit lässt sich die sogenannte Zwei-Photonen-Mikroskopie durchführen, schwärmt Angelika Rück.

Das eine Mikroskop soll für Arbeiten in Zellkulturen, das andere für das Imaging in tiefen Gewebestrukturen wie zum Beispiel in Mäusegehirnen oder der CAM-Membran eingesetzt werden. Noch werden am ILM die Räume für das neue Imaging Center umgebaut, damit im Herbst das Imaging Center einziehen kann. Dann kann das Ulmer ILM seinen guten Ruf als eine der ersten süddeutsche Adressen für das LifeCellImaging weiter festigen, freut sich Angelika Rück.

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