B-Zellen spielen eine zentrale Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern und anderen Fremdstoffen durch unser Immunsystem. Nach Kontakt mit molekularen Strukturen, die potenziell schädlich sind (sogenannten Antigenen), schütten sie Antikörper aus, die die Eindringlinge markieren. So identifiziert können sie beseitigt werden. Für die Aktivierung einer B-Zelle sind maßgeblich die sogenannten B-Zell-Rezeptoren verantwortlich. Proteine also, die auf der Oberfläche von B-Zellen sitzen und fremde Strukturen binden können. Wie genau aber wird der B-Zell-Rezeptor aktiviert? Und wie funktioniert die Signalweiterleitung ins Zellinnere? Bislang hielten sich Immunbiologen an das seit rund fünfzehn Jahren akzeptierte „Cross-linking-Modell“. Es geht davon aus, dass B-Zell-Rezeptoren im Ruhezustand einzeln auf der Oberfläche einer B-Zelle schwimmen. Erst wenn ein Antigen gleichzeitig an zwei von ihnen anbindet, vernetzen sie sich zu Rezeptor-Dimeren. Das löst die Signalkaskade im Inneren der Zelle aus, die daraufhin Antikörper ausschüttet. „Dieses Modell ist unseren Ergebnissen zufolge falsch“, sagt Prof. Dr. Michael Reth vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik sowie Sprecher des Exzellenzclusters Zentrum für Biologische Signalstudien (BIOSS) der Universität Freiburg. „Es ist sogar genau umgekehrt.“

In ihrer Modellzelle aus der Drosophilafliege hatten die Forscher einzelne B-Zell-Rezeptoren eingebaut, die mit je einer Hälfte des Grün Fluoreszierenden Proteins (GFP) gekoppelt waren, die erst dann grün leuchten, wenn sich B-Zell-Rezeptor-Dimere bilden. Ihre Hypothese war: Der B-Zell-Rezeptor liegt auf einer ruhenden B-Zelle nicht wie durch das Cross-linking-Modell postuliert als einzelnes Monomer, sondern als Oligomer vor, das erst dann zerfällt, wenn ein Antigen diese Ordnung stört. Der Beweis hierfür war eindeutig in den Experimenten zu sehen: Die Oberfläche der Drosophila-Zelle leuchtete grün, ohne dass die B-Zell-Rezeptoren vorher aktiviert worden waren. Weil das bei der gewählten Methode nur möglich ist, wenn die zwei Hälften des GFPs sich miteinander verbinden, konnte es nur eines bedeuten: Auch die Rezeptoren mussten in einer noch nicht von Antigenen aktivierten Zelle ganz eng miteinander verbunden sein. „Der B-Zell-Rezeptor liegt in einer ruhenden B-Zelle als organisiertes Oligomer vor“, resümiert Reth weitere Experimente. „An der Regulation dieses Komplexes sind weitere Proteine beteiligt, die dafür sorgen, dass die Oligomere stabil bleiben und keine Aktivierungssignale aussenden. Zerstört ein Antigen diese Ordnung, setzt es damit eine Signalkaskade in Gang, die letztlich die Zelle dazu bringt, Antikörper auszuschütten.“

Ihre Modellvorstellung der Vorgänge haben Reth und seine Mitarbeiter vor kurzem im renommierten Fachjournal Nature als „Dissoziations-Aktivierungs-Modell“ präsentiert. Die Entdeckungen haben bisher noch kaum abschätzbare Implikationen für die Medizin. „Viele menschliche Erkrankungen entstehen, weil die B-Zell-Rezeptoren in unserem Immunsystem falsch reguliert werden“, sagt Reth. Hierzu gehören zum Beispiel Krankheiten im Zusammenhang mit der Autoimmunität oder die Bildung von B-Zell-Tumoren wie bei Leukämie und Lymphdrüsenkrebs. Verstehen Forscher im Detail, welche Proteine die Aktivierung der B-Zell-Rezeptor-Oligomere auf ruhenden B-Zellen verhindern, dann könnten ganz neue therapeutische Eingriffe möglich werden. „Unsere Entdeckung ist jetzt in der Welt“, sagt Reth. „Nun bleibt abzuwarten, wie diese Daten von anderen Immunforschern aufgenommen und ob die immunologischen Lehrbücher dann auch umgeschrieben werden.“