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13.02.2012

Suzanne Kadereit: Mit Stammzellen Nanotoxizität erkunden

Nanopartikel gelangen auf unterschiedliche Wege in unsere Umwelt - sei es durch Mensch oder Natur - und bergen Gefahren für die Gesundheit. Als Partikel in Feinstaub zum Beispiel können sie Herz- und Gefäßkrankheiten hervorrufen. Bis heute ist Nanotoxizität beim Menschen jedoch schwierig nachzuweisen. Im Interview mit der BIOPRO Baden-Württemberg berichtet Dr. Suzanne Kadereit, Biologin an der Universität Konstanz, von ihrer Arbeit an der Entwicklung eines menschlichen In-vitro-Systems, das die Giftigkeit von Nanopartikeln besser erforschbar machen soll.

Portrait-Foto von Dr. Suzanne Kadereit
Dr. Suzanne Kadereit, Biologin an der Universität Konstanz (© Universität Konstanz)

Frau Dr. Kadereit, warum ist es so schwierig, die Toxizität von Nanomaterialien vorherzusagen?

Die Toxizität von Nanopartikeln hängt sehr von den chemischen Eigenschaften, wie Oberflächeneigenschaften, der Form und der Größe der Nanopartikel (NP) ab. Selbst bei gleicher chemischer Komposition, aber anderer Form oder Größe, können die Einflüsse auf Zellen schon anders sein. Auch sind die Reaktionen der Zellen unterschiedlich und teilweise vom Zelltyp abhängig. In einem sich entwickelnden Organismus laufen verschiedene komplizierte, hochregulierte Prozesse wie die Entwicklung des Nervensystems ab, bei welchem Zellteilung, Zelldifferenzierung und Zellwanderung einem hochorchestrierten Schema folgen: DNA muss repliziert werden, Proteine müssen in den Zellen in regulierter Weise verteilt werden, Zellen müssen sich zum richtigen Zeitpunkt teilen, und so weiter. Jeder dieser Vorgänge ist extrem anfällig für die kleinste Veränderung in der Umgebung der Zelle oder in der Zelle selber. Eine Akkumulation innerhalb der Zellen, selbst von wenig toxischen Nanopartikeln, könnte bereits eine sterische Hinderung bei den Vorgängen der Nervensystementwicklung hervorrufen, zum Beispiel durch Sequestration oder durch Veränderung von benachbarten Proteinen.

Inwiefern befassen Sie sich mit der Entwicklung eines Modells?

Innerhalb von Kultursystemen, die man aus embryonalen Stammzellen ableitet, kann man solche komplexen Abläufe zum Teil modellieren. Wir versuchen ein frühes Entwicklungsstadium des Nervensystems zu modellieren, in welchem wir Toxizität von NP näher untersuchen können. In diesem System reifen frühe Gehirn-Vorläuferzellen in einem dreidimensionalen Gefüge zu Nerven-Vorläuferzellen heran. Es ist eine dreidimensionale Interaktion zwischen den Zellen möglich, ähnlich wie auch im Gewebe. In diesem Milieu reifen die Zellen und durchlaufen dabei wichtige Stadien der frühen Nervensystementwicklung.

Welche Schädigungen können Nanopartikel hervorrufen und welche Tierversuche zu deren Erforschung wurden bereits unternommen?

Generell können sie im Organismus Entzündungen auslösen. Es ist auch bekannt, dass Nanopartikel, die durch Feinstaubbelastung in den Körper gelangen, zu kardiovaskulären Problemen führen können. Ferner ist es ihnen möglich ins Gehirn zu gelangen oder die Plazenta zu durchqueren. Bei Nachkommen von Mäusen, die während der Schwangerschaft mit TiO2-NP behandelt wurden, fand man Änderungen in Genexpressionsmustern im Gehirn. Auch hatten diese noch sechs Wochen nach der Geburt ein geringeres Gewicht und TiO2-NP in Hoden und Gehirn. Auch Fullerene gelangen in die Föten und werden mit der Muttermilch an die Nachkommen weitergegeben. Welche Auswirkungen eine Belastung mit NP während der Entwicklung beim Menschen genau haben wird, ist noch unbekannt. Des Weiteren gibt es auch momentan noch keine Auflagen, Nanomaterialien auf Toxizität zu untersuchen.

Warum arbeiten Sie im Rahmen der Untersuchungen ausgerechnet mit pluripotenten Stammzellen?

Es kristallisiert sich zunehmend heraus, dass Tierversuche nicht immer voraussagekräftig für humane Toxizität sind. Gerade im Bereich der Entwicklungsneurotoxizität sind Tierversuche nicht nur extrem zeitaufwändig und teuer, sondern auch nicht immer übertragbar auf die menschliche Situation. Subtile Formen von humaner Entwicklungsneurotoxizität, wie etwa Schwierigkeiten beim Nachmalen von Formen, sind schlecht in Mäusen oder Ratten zu modellieren. Ein weiterer Vorteil von Zellkultursystemen ist, dass man sich zelluläre Vorgänge viel genauer anschauen und zugrunde liegende Mechanismen genau untersuchen kann. Auch Biomarker könnten identifiziert werden, welche es einem später erlauben könnten, Anzeichen von Toxizität frühzeitig zu erkennen. Pluripotente Stammzellen bieten für die Entwicklung von Zellkultursystemen drei enorme Vorteile. Sie erlauben das Generieren von theoretisch unendlichen Mengen an erstens gleichen Zellen und zweitens Zellen verschiedenen Typs. Und drittens machen sie es möglich, Entwicklungsmodelle zu generieren, wie es mit keinem anderen Zelltyp möglich ist.

Im linken Bild ist eine dreidimensionale Neurosphäre, in der Nervenzellen heranwachsen zu sehen; im rechten Bild sieht man eine mit fluoreszierenden Nanopartikeln geladene Neurosphäre.
Neurospären: links dreidimensionale Neurosphäre, in der Nervenzellen heranwachsen, rechts: mit fluoreszierenden Nanopartikeln geladene Neurosphäre  (© Doerenkamp-Zbinden Lehrstuhl für in vitro Toxikologie und Biomedizin)

Inwiefern eignen sich embryonale Stammzellen für eine Entwicklungsmodellierung?

Im Fall von embryonalen Stammzellen ist gezeigt worden, dass sie gewisse Stadien der frühen Entwicklung des Nervensystems in vitro treu rekapitulieren. Für eine Modellierung der Entwicklung des frühen Nervensystems eignen sie sich daher besonders gut und werden auch zunehmend dafür genutzt. So haben wir mit embryonalen Stammzellen von der Maus bereits gezeigt, dass wir extrem geringe Mengen an Giftstoffen, die die Entwickung des Nervensystems stören, nachweisen können. Zu diesen Stoffen zählt zum Beispiel Quecksilber. Das Gleiche wiederholen wir jetzt mit humanen embryonalen Stammzellen. In diesem System reifen neurale Vorläuferzellen innerhalb einer dreidimensionalen Struktur zu Vorläufern von Nervenzellen aus. Während dieses Reifungsprozesses bekommen die Zellen in dieser Umgebung Signale und Rückmeldungen von benachbarten Zellen. Dies entspricht mehr den Gegebenheiten des normalen Gewebes als zweidimensionale Kulturen.

Mithilfe welcher Verfahren und Techniken operieren Sie im Rahmen dieses Projektes?

Wir messen in erster Linie mit konventionellen Methoden, ob die Zellen nach langer Belastung mit NP sterben und unter welcher Konzentration sie das tun. Anschließend untersuchen wir in Konzentrationen, bei denen wir keinen Zelltod beobachten können, und nehmen unter die Lupe, was in den Zellen passiert. Wir haben auch fluoreszierende NP, welche wir in der Zelle verfolgen können. Auch Effekte auf Nachbarzellen können wir in diesem System beobachten, da diese oft auf Stress antworten.

Können Sie Ihre Idee von einem zellbasierten In-vitro-System beschreiben?

Das hängt völlig von der Fragestellung ab, die man hat. Generell lässt sich aber sagen, dass es wenig aufwändig sein und so angelegt sein sollte, dass man mit konventionellen molekularbiologischen und biochemischen Methoden klare Antworten erhält. Das ist leider bei Modellen für Entwicklungsneurotoxizität, die von pluripotenten Stammzellen abgeleitet sind, nicht immer der Fall. Dafür erlauben es diese Systeme aber, Interaktionen zwischen einzelnen, oft verschiedenen Zelltypen zu untersuchen. Idealerweise sollte ein System, welches von der Industrie für Screening benutzt werden kann, so ausgelegt sein, dass es automatisierbar ist und in kurzer Zeit und mit wenig Aufwand Ergebnisse liefert.

Inwiefern fungieren Ihre Verfahren und Erkenntnisse als Alternative zu Tierversuchen?

Am Lehrstuhl entwickeln wir gezielt Methoden, um Tierversuche zu ersetzen. Die Entwicklung unseres dreidimensionalen Kultursystems zum Modellieren einer frühen menschlichen embryonalen Nervensystementwicklung wurde gezielt von der Doerenkamp-Zbinden Stiftung gefördert, welche sich für den Ersatz von Tierversuchen einsetzt. Da es im Bereich der Testung von Nanopartikel-Toxizität momentan wenig Vorschriften oder Standards gibt, es aber zu erwarten ist, dass in der Zukunft Nanotoxizität getetstet werden muss, besteht die Möglichkeit, Kultursysteme von vornherein als Testungs-Standard zu etablieren. Davon abgesehen besteht jetzt schon in Europa ein Engpass an Tieren. Im Rahmen der REACH Verordnung (EU Gesetz zur “Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals“) müssen innerhalb der nächsten Jahre Chemikalien, die im Hochtonnage-Bereich auf dem Markt sind, auf Toxizität getestet werden.

Wie hoch ist die Zahl der für die Chemikalientestung eingebundenen Tiere?

Es sind wesentlich mehr Chemikalien registriert worden als erwartet, und die Hochrechnungen an Tierbedarf liegt bei zirka 50 Millionen Tieren. Zum Vergleich: Momentan werden in Europa zirca 90.000 Tiere pro Jahr für die Chemikalientestung verwendet. Aber auch der Zeitrahmen, der den Produzenten zum Testen eingeräumt wurde, ist zu kurz, um hunderttausende von Chemikalien zu testen. Mit zeitaufwendigen und extrem teuren Tierversuchen kann solch ein Aufwand nicht bewältigt werden. Dementsprechend gibt es mehrere EU-geförderte Projekte und Forschungsverbände, unter anderem ESNATS (Embryonic Stem cell-based Novel Alternative Testing Strategies, Anm. d. Red.), dem auch wir angehören, um schnellstens Alternativmethoden zu entwickeln.

Zur Person:
Nach ihrer Promotion am "Institut Pasteur" in Paris begann Dr. Suzanne Kadereit mit Stammzellen und Nabelschnurblut an der Case Western Reserve University in Cleveland zu arbeiten. Dabei entdeckte sie ihr Interesse an der Anwendbarkeit von Forschung. In Singapur befasste sie sich mit humanen embryonalen Stammzellen und stärkte ihr Interesse an der Nanotechnologie am dortigen 'Institute for Bioengineering and Nanotechnology'. Seit März 2007 ist sie wissenschaftliche Mitarbeiterin am Doerenkamp-Zbinden Lehrstuhl für „in vitro Toxikologie und Biomedizin“ des Fachbereichs Biologie an der Universität Konstanz.

Ein Beitrag von:
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Philipp Sowa - 13.02.2012
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH

Weitere Informationen:
Dr. Suzanne Kadereit
Universität Konstanz
Tel.: +49 (0)7531 / 88 - 5053
Fax: +49 (0)7531 / 88 - 5039
E-Mail: suzanne.kadereit(at)uni-konstanz.de

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