1958 hatte Francis Crick sein „Zentrales Dogma der Molekularbiologie“ formuliert, nach dem die genetische Information von DNA zu RNA und von dort weiter zu Protein fließt - keinesfalls aber umgekehrt. Schon die Bezeichnung Zentrales Dogma impliziert einen kanonischen Anspruch, und für die meisten Forscher galt es denn auch als unumstößliche Wahrheit. Im Gegensatz zu der verbreiteten Meinung, dass Wissenschaft revolutionär sei, ist sie im allgemeinen konservativ, und der Fortschritt vollzieht sich langsam und vorsichtig tastend, ausgehend von anerkannten Glaubenssätzen. Umstürzlerische Ideen stoßen gewöhnlich zunächst auf heftige Abwehr.

Anfang der 1960er Jahre hatte Howard Temin, ein junger Virologe an der University of Wisconsin in Madison - eher intuitiv als auf der Basis solider Experimente - die „Provirus-Hypothese“ aufgestellt. Sie besagt, dass die Einzelstrang-RNA von RNA-Tumorviren nach der Infektion der Wirtszelle in doppelsträngige DNA umgeschrieben wird, die dann als „Provirus“ in ein Chromosom der Zelle inseriert und zusammen mit der Wirts-DNA bei der Zellteilung propagiert wird. Die ins Chromosom eingebettete Provirus-DNA wirkt wie normale zelluläre DNA: sie dient zur Synthese neuer Viruspartikel durch Transkription neuer Virus-RNA und zur Translation von Virusproteinen mit Hilfe von Wirtsenzymen. Temin arbeitete mit dem Rous-Sarkom-Virus (RSV), das als das infizierende Agens in den Experimenten identifiziert worden war, mit denen fünfzig Jahre zuvor Peyton Rous bei Hühnern Krebs durch Infektion mit einem zellfreien Extrakt erzeugt hatte. Erst 1961 konnte nachgewiesen werden, dass es sich bei RSV um ein Einzelstrang-RNA-Virus handelt. Rous selbst erhielt für seine Entdeckung der tumorerzeugenden Viren 1966 im Alter von 87 Jahren den Nobelpreis - 55 Jahre nach der Publikation seiner bahnbrechenden Befunde.

Die entscheidenden Befunde wurden wiederum mit Rous-Sarkom-Virus gemacht: Bei einer temperatursensitiven Mutante des RSV konnten die Eigenschaften der Vermehrungsfähigkeit und Freisetzung von Viruspartikeln aus Hühnerfibroblasten von der Transformationsfähigkeit (der Umwandlung der Fibroblasten in Sarkomzellen) voneinander getrennt werden: Die von der reversen Transkriptase erzeugte DNA-Abschrift des Gens wurde in die Chromosomen der Wirtszelle eingebaut und gab als Provirus, wie Temin es vorhergesagt hatte, die Anweisungen zur Produktion neuer Viren. Aber es gab auch ein von der Virus-RNA abstammendes Gen auf dem Wirtschromosom, das im aktivierten Zustand für ein Protein kodierte, welches die Transformation der Fibroblastenzelle zu einer Sarkomzelle bewirkte. In diesem Falle wurden keine neuen Viruspartikel freigesetzt. Damit war das erste Onkogen identifiziert, src genannt (von Sarkom). Bald stellte sich heraus, dass die src-Gensequenz auch auf Chromosomen von nicht RSV-infizierten Zellen gefunden wird.

Um in dieser verwirrenden Situation klare Begriffe zu schaffen, wurde das Virus-Onkogen in v-src umgetauft und das entsprechende Gen im Wirtschromosom  c-src. Bei letzterem handelt es sich um ein Proto-Onkogen. Die Umwandlung der Proto-Onkogene in Krebsgene erfolgt durch Mutationen (zum Beispiel auch, wenn sie in das retrovirale Genom inkorporiert werden), durch die ihre Proteinprodukte stark aktiviert werden und die normalen Muster von Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zelltod stören, so dass Krebs entstehen kann.

Seitdem wurden zahllose weitere endogene Onkogene retroviraler Herkunft entdeckt. Manche kommen bei Wirbeltieren wie Mensch und Maus in Hunderten oder sogar Tausenden von Kopien vor. Schon 1981 beschrieb Robert Weinberg vom MIT das erste menschliche Onkogen, das zu der großen Superfamilie der ras-Gene gehört, und konnte zeigen, dass es im Ruhezustand auch in gesunden Zellen vorhanden ist. Aktivierende Mutationen von ras findet man in nahezu einem Viertel aller menschlicher Tumortypen.

Diese Entdeckungen führten zu einer neuen molekulargenetischen Ausrichtung der Krebsforschung. Hormone,Wachstumsfaktoren oder ihre Rezeptoren sowie andere Komponenten an den Schaltstellen der zellulären Signaltransduktion haben sich als Genprodukte viraler Onkogene und Proto-Onkogene erwiesen. Darunter befinden sich eine Reihe von Proteinkinasen, insbesondere Tyrosinkinasen, die zu den wichtigsten Targets für die Entwicklung einer neuen Generation von Krebsmedikamenten wie Glivec, Tarceva, Iressa, Sutent gehören. Wie wir heute wissen, entsteht auch das 1911 von Peyton Rous beschriebene virusinduzierte Hühnersarkom durch die Wirkung einer von v-src bzw. c-src kodierten Tyrosinkinase.