Genau das geschieht am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH). Professor Renato Paro, der jetzige Direktor des ZMBH, und seine Mitarbeiter haben Drosophila zu einem Modellsystem entwickelt, um die Faktoren, welche die Funktion und den Stoffwechselweg des Amyloid Precursor Proteins (APP) beeinflussen, zu untersuchen. APP ist ein Schlüsselprotein bei der Entstehung der Alzheimer-Krankheit. Es trägt seinen Namen (precursor = Vorläufer), weil aus ihm in den Nervenzellen durch schrittweise enzymatische Spaltung ein kleines Peptid entsteht, das Amyloid-beta oder kurz Abeta, das die Hauptkomponente der für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen so genannten Amyloidablagerungen im Gehirn darstellt. Diesen Zusammenhang hatten in den 1980er Jahren Professor Konrad Beyreuther (damals Universität Köln, heute ebenfalls ZMBH) und seine Kollegen entdeckt. Seitdem stehen APP und Abeta im Brennpunkt der Alzheimer-Forschung.

APP ist ein die Zellmembran durchspannendes großes Protein, das in den meisten Zelltypen und in vielen Organismen nachgewiesen wurde, aber nur im Gehirn, wo es in den Nervenbahnen stark angereichert ist, kommt es zu den amyloiden Ablagerungen, die der Arzt Alois Alzheimer vor hundert Jahren in der Hirnrinde einer an Demenz verstorbenen Patientin entdeckt hatte. Durch mehrere Enzyme (Sekretasen) wird APP in unterschiedlich große Bruchstücke gespalten. Durch die gemeinsame Aktion der Beta- und der Gamma-Sekretase entsteht das Abeta-Peptid. Es kann 40 oder 42 Aminosäuren lang sein, aber nur das 42-Peptid führt zu den unlöslichen Amyloidklumpen im Gehirn, die mit dem Absterben der Nervenzellen im Gehirn von Alzheimer-Patienten in Zusammenhang gebracht werden.

Große Pharma-Unternehmen hatten sich bei ihrer Suche nach wirksamen Medikamenten zur Therapie der Alzheimer-Krankheit auf Wirkstoffe konzentriert, welche die APP-spezifischen Sekretasen blockieren und so die Bildung von Abeta verhindern. Der Befund, dass diese Sekretasen auch an anderen grundlegenden Entwicklungsprozessen beteiligt sind, hat diese Therapiekonzepte jedoch in Zweifel gezogen.

In einer kürzlich publizierten Studie (EMBO reports 5, 2004) haben Dr. Gunter Merdes und sein Team in der Forschungsgruppe Paro den Zusammenhang zwischen Notch und APP genauer untersucht. Sie verwendeten transgene Drosophila-Linien, die einerseits APP und die Beta-Sekretase, andererseits Notch exprimierten. Außerdem wurde ein so genanntes Reportersystem in das Fliegengenom eingebaut, mit dem die Präsenilin-abhängige Spaltung von APP beziehungsweise Notch im Gewebe der lebenden, sich entwickelnden Fliegen beobachtet werden konnte. Der Trick dabei: Wenn das Spaltfragment an das Reportersystem bindet, wird ein grün fluoresziierendes Protein (GFP) gebildet, und die Zellen leuchten im Fluoreszenzmikroskop grün auf. Fand keine Bindung statt, blieben sie dunkel.

Mit dieser eleganten Methode fanden Merdes und Mitarbeiter, dass in verschiedenen Zelltypen die Spaltungen von Notch und APP unterschiedlich verlaufen und die Wirkung von Präsenilin verschieden reguliert wird. "Damit besteht wieder Hoffnung", sagt Merdes, "dass die Blockierung der Abeta-Produktion durch Hemmstoffe der Präsenilin-abhängigen Sekretase-Aktivitäten für die Alzheimer-Therapie genutzt werden kann." Die beiden Stoffwecheslwege für Notch und für APP ließen sich voneinander trennen, wenn man Medikamente entwickeln könnte, die entweder an unterschiedlichen Typen des Präsenilin-Komplexes oder an den für die zellspezifische APP-Spaltung verantwortlichen Sekundärfaktoren angreifen.

Um diesen Ansatz weiter zu verfolgen, benötigt man nun ein Alzheimer-Modellsystem von Wirbeltieren mit einem komplexen Nervensystem, in dem der exakte Mechanismus der normalen und pathologischen APP-Spaltung wie bei Drosophila in lebenden Zellen untersucht werden kann.

EJ