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02.09.2007

Das Genprofil der Multiplen Sklerose

Mit hoch auflösenden DNA-Microarrays hat ein internationales Konsortium die mit Multipler Sklerose assoziierten SNPs an vielen tausend Personen analysiert. Neben Faktoren in der HLA-Region auf Chromosom 6 wurden Risikoallele bei Interleukin-Rezeptorgenen entdeckt, die erst in einer zweiten Detailanalyse sichtbar wurden.

Viele Krankheiten haben genetische Ursachen, aber nur bei wenigen, hauptsächlich monogenetischen Erkrankungen, gibt es klare Vorstellungen, wie sich die Gene oder Genveränderungen auf das Krankheitsbild auswirken. Bei komplexen systemischen Erkrankungen, an deren Manifestation viele Faktoren beteiligt sind - und dazu gehören die meisten weit verbreiteten „Volkskrankheiten“- tappt man bei den Ursachen der genetischen Prädisposition weitgehend im Dunkeln.

Die Suche nach Krankheits-assoziierten SNPs

Mit hoch auflösenden DNA-Microarrays zur Identifizierung von „single-nucleotide polymorphisms“ (SNPs) versucht man, die genetischen Risikofaktoren solcher komplexen Krankheiten zu ermitteln. SNPs („snips“ ausgesprochen) sind DNA-Sequenzvariationen, die sich in einem einzigen Nukleotid unterscheiden. Die Analyse der SNPs als Grundlage der genetischen Variabilität (und vor allem der unterschiedlichen Krankheitsdisposition) menschlicher Individuen und Populationen wurde einer der Forschungsbrennpunkte, die sich an die Sequenzierung der menschlichen DNA im Humangenomprojekt anschlossen. Es stellte sich aber bald heraus, dass man mit einzelnen SNP-Varianten nur in Ausnahmefällen zu verlässlichen Aussagen über die genetische Prädisposition kam oder dass man sie zur Diagnose heranziehen konnte. Als Ausweg aus dem Dilemma bot sich mit den Fortschritten der Microarray-Technologie die umfassende Analyse Krankheits-assoziierter genetischer Variationen, z. B. SNPs, im gesamten Genom an.
Die Abbildung zeigt punktuelle Veränderungen einer DNA-Sequenz und die Auswirkung auf der Ebene des Proteins.
Der kleine Unterschied: SNPs. (© Roche Diagnostics)
Auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Immunologie in Heidelberg (5. bis 7. September 2007) stellte Prof. David Hafler vom Center for Neurological Diseases der Harvard Medical School in Boston eine solche genomweite Assoziationsstudie für Multiple Sklerose (MS) vor. An der Studie, die jetzt im renommierten New England Journal of Medicine veröffentlicht wurde, waren zahlreiche Labors und Kliniken, die im „International Multiple Sclerosis Genetics Consortium“ kooperieren, beteiligt. In der Ausgangsstudie wurden mehr als 330.000 SNP-Marker in 931 „Familientrios“ untersucht. Ein Trio bestand jeweils aus einem mit MS diagnostizierten Kind und seinen beiden Eltern. Hinzugezogen wurden außerdem Daten des Wellcome Trust Case Control Consortium und des amerikanischen National Institute of Mental Health über 2.000 Kontrollpersonen. Nachdem das erste genomweite Screening eine signifikante Assoziation von MS mit SNPs in der HLA-Region auf Chromosom 6 ergeben hatte, wurde in einer neuen unabhängigen Untersuchung von über 2.300 MS Patienten und 3.000 Kontrollpersonen eine Genotypisierung von 110 assoziierten SNPs durchgeführt. Insgesamt wurden Daten von über 12.000 Personen analysiert.

Haflers Präsentation war einer der Höhepunkte des Immunologenkongresses, nicht wegen sensationeller Ergebnisse, sondern wegen des Umfangs und der Sorgfalt der Analyse, die zeigte, wie man auch bei einer hoch komplexen, multifaktoriellen Krankheit zu gesicherten gendiagnostischen Markern gelangen kann.
Porträt von Prof. Dr. David A. Hafler
Prof. Dr. David A. Hafler, Center of Neurological Diseases, Harvard Medical School (© Hafler Laboratory, HMS)

Genetische Disposition von Multipler Sklerose

Die Dringlichkeit des Problems, verlässliche Marker zur MS-Diagnose in die Hand zu bekommen, stand den anwesenden Experten klar vor Augen. MS ist eine langsam fortschreitende, bisher unheilbare Erkrankung des zentralen Nervensystems, die typischerweise zwischen dem 20 und 40. Lebensjahr auftritt, aber oft auch schon früher. Jedes Jahr erkranken in Deutschland etwa 200 Kinder und Jugendliche neu. Die Gesamtzahl der an MS Leidenden beträgt hier etwa 120.000; damit ist sie nach der Epilepsie die zweithäufigste neurologische Erkrankung. Sie zeichnet sich aus durch Störungen der Koordination, Lähmungen der Arme und Beine, Seh- und Gefühlsstörungen. Der Krankheitsverlauf erfolgt in unregelmäßigen, nicht voraussagbaren Schüben; am Ende können völlige Hilflosigkeit im Rollstuhl oder auch Erblindung stehen.

Alte Verdächtige für schuldig befunden

Zu sehen ist eine bunte Fläche.
Das SNP Consortium. (© Wellcome Trust)

Einige Ergebnisse der Studie des International Multiple Sclerosis Genetics Consortium waren für die in Heidelberg versammelten Experten wenig überraschend. Ein Zusammenhang zwischen der Anfälligkeit für MS und einer Genveränderung im HLA-Locus auf Chromosom 6 (den Genen des menschlichen MHC-Komplexes) war seit langem bekannt. „Old suspects found guilty“, war ein spöttischer Kommentar zu der Präsentation. Die Studie hat die Risikoallele für MS innerhalb der hoch variablen HLA-Region weiter eingegrenzt und definiert. Neu war, dass auch SNPs in den Genen, die für alpha-Untereinheiten des Interleukin-2 Rezeptors (IL2RA) auf Chromosom 10 bzw. Interleukin-7 Rezeptors (IL7RA) auf Chromosom 5 als Risikofaktoren für MS identifiziert wurden. Diese Befunde waren in dem anfänglichen genomweiten Screening nicht besonders hervorgehoben und wurden erst in der kombinierten Datenanalyse in ihrer Signifikanz erkannt. Wie Hafler betonte, ist das eine Warnung für alle rasch konzipierten und durchgeführten Studien mit einer Handvoll SNPs, die man im ersten Anlauf als am besten Krankheits-assoziiert identifiziert hatte.

Ein Beitrag von:
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EJ (11.09.07) - 02.09.2007
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH

Weitere Informationen:
Dr. Ernst-Dieter Jarasch
BioRegion Rhein-Neckar-Dreieck e.V.
Im Neuenheimer Feld 582
69120 Heidelberg
Tel.: 06221/ 649220
Fax: 06221/ 64922-15
E-Mail: jarasch(at)bioregion-rnd.de



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