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16.04.2012

Christine von Arnim: Die Alzheimer-Forscherin behält das Ganze im Blick

„Gedächtnis finde ich eines der spannendsten Themen, weil es so nah am Menschsein ist." Wer wie die Ulmer Alzheimer-Forscherin Christine von Arnim auch die philosophische Dimension sieht, wird in einer atomistischen Herangehensweise nicht sein Glück finden. Tatsächlich umspannt die Tätigkeit der jungen medizinischen Wissenschaftlerin nahezu das ganze Feld der Forschung von den experimentellen Grundlagen im Labor bis hin zur Versorgung.

Als Leiterin der Gedächtnisambulanz und Geschäftsführerin des interdisziplinären Geriatrischen Zentrums sieht die Neurologin und Chefin des „Alzheimer Lab“ das Alzheimer-Problem relativ ganzheitlich. Sie kennt wohl ihren Beitrag zur Grundlagenforschung, zum besseren Verständnis der Pathogenese (Transportproteine im Rahmen des APP-Stoffwechsels), glaubt aber, dass man an vielen kleinen Stellschrauben drehen muss, um dieser komplexen, immer noch unheilbaren Krankheit Schritt für Schritt die Schärfe zu nehmen.

Fasziniert vom breiten Forschungsspektrum in Boston

Einen Tag nach ihrer Facharzt-Prüfung begann Christine von Arnim, begleitet von ihrem Mann, einem Chemiker, und einem DFG-Stipendium in der Tasche, ihre Tätigkeit am Alzheimer’s Disease Research Centre der Harvard Medical School in Boston. Im Labor von Bradley T. Hyman, einem führenden Alzheimer-Forscher („Wenn man das richtig lernen will, dann bei den guten“), begegnete sie einer faszinierenden Person, auch er Mediziner und patientenversorgender Arzt. Sein Labor deckte ein breites Forschungsspektrum ab, kein Kleinklein, schlichtweg das Ganze. Von Arnim erinnert sich an das dortige Motto: „To make the difference, to cure Alzheimer."

In ihrer Arbeitsgruppe, die das Apolipoprotein E untersuchte, beschäftigte sich die Ulmerin auch mit Transportmechanismen innerhalb der Zelle und den darin „verwickelten“ Proteinen, die diese Transportprozesse vermitteln. In Boston eignete sich von Arnim viele neuartige Bildgebungs-Verfahren an, darunter das Fluoreszenz-Lifetime-Imaging (FLIM), das sie nach ihrer Rückkehr 2006 mit Angelika Rück vom Ulmer An-Institut ILM weiter entwickelte. Im selben Jahr habilitierte sich Christine von Arnim mit einer Arbeit über zelluläre Mechanismen von Transport und Prozessierung von Amyloid-Precursor-Protein (APP) und Beta-Sekretase bei Morbus Alzheimer. Seit 2006 ist sie klinische Oberärztin der neurologischen Universitätsklinik Ulm, 2008 wurde sie außerplanmäßige Professorin der Universität Ulm.

Gesund Altern, dazu zählt auch Bewegung. (© Dieter Schütz/pixelio.de)

Mit Unterstützung der Alzheimer Forschung Initiative begann von Arnim ab 2006 mit dem Aufbau ihres experimentellen Labors. Doch Christine von Arnim, inzwischen Mutter von vier Kindern, lässt sich schwer auf nur eine Rolle festlegen. Tausende von Alzheimer-Forschern mögen sich auf ein Eiweiß konzentrieren, ihre vielfältige Tätigkeit öffnet den Blick: Begeistert erzählt sie von einer epidemiologischen Studie (ActiFE: Activity and Function in the Elderly), die bei einer großen Bevölkerungsgruppe (1.500 Männer und Frauen zwischen 65 und 90 Jahren aus dem Raum Ulm) erstmals objektive Aktivitätsmessungen durchführte und diese mit umfangreicher geriatrischer Information sowie medizinischen Messungen und Biomarkern kombinierte. Von den Ergebnissen dieser Studie, deren erste Kohorte gerade ausgewertet wird, erhofft sie sich wertvolle Aufschlüsse zum immer noch bruchstückhaften Wissen über gesundes Altern - damit nähert sich die Alzheimer-Forscherin dem Problem von der entgegengesetzten Seite an.

Als patientenversorgende Ärztin weiß von Arnim um die eminente Bedeutung einer möglichst frühzeitigen Diagnostik. Über die Jahre hat sie in der Gedächtnis-Ambulanz eine Biobank aufgebaut. Dort wird überflüssiger Liquor für Forschungszwecke aufbewahrt - ein Schatz für die Alzheimer-Forschung, die in Ulm trotz fehlendem Exzellenz-Etikett über eine beachtliche Infrastruktur mit einem sehr guten, international konkurrenzfähigen Labor für Liquordiagnostik und klinische Neurochemie verfüge.

An vielen Stellschrauben drehen

Krankheit verweigert (noch) eindeutige Erklärungen

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 Phosphorylierungs-abhängige Interaktion des Transportproteins GGA1 mit der molekularen Schere BACE, die APP schneidet. Linke Bildreihe (zeigt Aufnahmen von GGA1 (A,C,E,G) und FLIM-Aufnahmen in Pseudofarben, cotransfiziert mit dem Wildtyp BACE (D) oder den Mutanten BACE-S498D (F) und BACE-S498A (H) in N2a-Zellen. Bei nicht-phosphorylierten BACE-Mutanten (S498A) zeigt sich keine geänderte Fluoreszenz-Lebensdauer.  (© von Arnim)
Die Grundlagenforscherin Christine von Arnim weiß, wie schnell sich Hypothesen an der komplexen Krankheit abnutzen. Amyloid-beta, zitiert sie eine neue Hypothese, könnte nicht nur außerhalb, sondern auch innerhalb der Zelle den größten Schaden anrichten, weil man feststellte, dass die Plaques nicht so gut mit dem Krankheitsverlauf korrelierten. Morbus Alzheimer verweigert eben eindeutige Erklärungen. Weil die familiäre Form der Erkrankung mit Mutationen verbunden ist, die den APP-Stoffwechsel beeinflussen, habe sich die Forschung auf das Amyloid-beta gestürzt. Aber dieser Ansatz, so von Arnim, erklärt nicht alles. Nur familiärer MA (der im Alter von 30 bis 60 auftritt) lässt sich auf monokausale Ursachen, Mutationen in Genen auf den Chromosomen 21, 14 und 1, zurückführen. Bei sporadischem MA ist allein die Mutation auf dem Apolipoprotein E auf Chromosom 19 das zur Zeit einzig fassbare Risiko-Gen.

Es sind Erkenntnisfortschritte zur Pathogenese, keine „Durchbrüche" für Diagnostik oder Therapie, wenn Forscher wie von Arnim dem genetischen Einfluss der altersassoziierten Alzheimer-Erkrankung nachspüren. So wie jüngst zusammen mit Ulmer Kollegen und einer Arbeitsgruppe des Max-Planck-Instituts für molekulare Genetik, als es in einer genomweiten Assoziationsstudie gelang, Varianten in drei Genen als mögliche Risikofaktoren für sporadischen MA in Verbindung zu bringen (Schjeide, 2011).

In einer klinischen Studie konnte von Arnims Arbeitsgruppe zusammen mit dem Ulmer Institut für Naturheilkunde und Klinische Pharmakologie durch genetische Assoziation mit Biomarkern im Liquor Hinweise auf neue pathogenetische Mechanismen geben; ein weiterer Schritt zu einem besseren Verständnis der genetischen Einflüsse auf den Alzheimer-Biomarker Amyloid-beta 42 (Lebedeva, 2010). Eine erst im Februar prominent publizierte Arbeit, an der drei Ulmer Arbeitsgruppen mitwirkten, scheint sogar einen neuen Alzheimer-Biomarker identifiziert zu haben. Für die forschende Medizinerin wäre das ein weiterer Fortschritt im wichtigen Bereich der Diagnostik.
Ein Beitrag von:
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wp - 16.04.2012
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH

Literatur:

Schjeide, B-M. et. al.: The Role of Clusterin, Complement Receptor 1, and Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein in Alzheimer Disease Risk and Cerebrospinal Fluid Biomarker Levels, In: Arch Gen Psychiatry. 2011;68(2):207-213.

Lebedeva, E. et al.: Genetic variants in PSEN2 and correlation to CSF ß-amyloid42 levels in AD, Neurobiology of Aging 33 (2012) E. Lebedeva et al. / Neurobiology of Aging 33 (2012) 201.e9-18; Epub. 18. Sept. 2010

Beyer, A-S. et al.: Engulfment adapter PTB domain containing 1 interacts with and affects processing of the amyloid-beta precursor protein, in: Neurobiology of Aging, 33/April 2010, 732-743

von Arnim, Christine A. F., et al.: GGA1 Acts as a Spatial Switch Altering Amyloid Precursor Protein Trafficking and Processing, Journal of Neuroscience, 27. Sept., 2006;  26(39), S. 9913-9922

Müller, Zheng: Physiological Functions of APP Family Proteins,  Cold Spring Harb Perspect Med 2012;4:a006288.

Selkoe. D. et al.: Deciphering Alzheimer Disease, Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2:a011460.

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