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13.05.2009

Mitochondrien – Unmögliches im Zwischenraum?

Der Transport von Proteinen über die zwei Membranen der Mitochondrien ist ein komplexer Vorgang. Riesige molekulare Maschinen erkennen die Eiweißvorläufer, die im Zellinneren gebildet wurden und für die Energiekraftwerke der Zelle bestimmt sind. Einige dieser Substanzen passieren sowohl die äußere als auch die innere Membran. Ein Teil bleibt jedoch im Intermembranraum. Wie werden die Moleküle sortiert? Vor fünf Jahren haben die Molekularbiologin Dr. Agnieszka Chacinska und ihr Team von der Universität Freiburg ein neues molekulares System entdeckt, das diese Arbeit macht. Und das auf der Basis eines eigentlich unmöglichen Vorgangs funktioniert.

Disulfidbrücken - das sind keine Bauwerke, sondern chemische Bindungen zwischen zwei Schwefelatomen. Es war eine Überraschung, als die Forscher um Dr. Agnieszka Chacinska vom Institut für Biochemie und Molekularbiologie der Universität Freiburg sie in dem schmalen Raum zwischen den zwei Membranen der Mitochondrien nachwiesen. In diesem Kompartiment herrscht ein reduktives Milieu, vielen Molekülen werden zusätzliche Elektronen aufgedrängt. Eigentlich hatten Wissenschaftler gedacht, dass sich Disulfidbrücken nur in einer oxidativen Umgebung ausbilden, wo einer Substanz eher Elektronen entzogen werden. Mindestens genauso interessant war aber, in welchem Zusammenhang der Brückenbau stattfand. Es handelt sich um einen Vorgang, der als Proteinsortierung bezeichnet wird. Chacinska und ihre Mitarbeiter vom Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie von Prof. Dr. Nikolaus Pfanner untersuchten ursprünglich, wie Proteine in die Mitochondrien hinein gelangen und dort auf die voneinander abgegrenzten Bereiche aufgeteilt werden. „Unser Fund war also in zweierlei Hinsicht beachtenswert“, sagt Chacinska.

Ein molekularer Schutzraum

Zu sehen ist ein Cartoon: Zwei Membranen, in denen jeweils große Proteinkomplexe eingebaut sind, durch die Proteinvorläufer aus dem Zellinneren geschleust werden. Zwischen den Membranen ist Mia40 und Erv1Neues Fenster
Zu sehen ist ein Cartoon: Zwei Membranen, in denen jeweils große Proteinkomplexe eingebaut sind, durch die Proteinvorläufer aus dem Zellinneren geschleust werden. Zwischen den Membranen ist Mia40 und Erv1 Die innere und die äußere Mitochondrienmembran: Die Importwege von Proteinvorläufern, die für die einzelnen Bereiche der Mitochondrien bestimmt sind, sind komplex. Zwischen den Membranen befinden sich Mia40 und Erv1, die Intermembranproteine sortieren (© Dr. Agnieszka Chacinska)
Mitochondrien erfüllen in einer Zelle wichtige Aufgaben. In ihnen gewinnt die Zelle nicht nur Energie. Sie üben zum Beispiel auch eine regulatorische Funktion aus, denn bestimmte Enzyme in den Organellen können den sogenannten programmierten Zelltod einleiten und defekte oder gealterte Zellen gezielt sterben lassen. Für ihre Aufgaben brauchen die Mitochondrien viele Proteine, die sie nicht selbst herstellen können. Der klassische Weg des Proteinimports verläuft über riesige molekulare Komplexe in der äußeren Membran, die sogenannten Translokasen. Diese erkennen bestimmte Sequenzen an den noch nicht ganz fertigen, aber für die Mitochondrien bestimmten Proteinvorläufern. Daraufhin transportieren sie die Vorläuferproteine über die äußere Membran. Danach geht es in vielen Fällen weiter zu Translokasen in der inneren Membran, die eine ähnliche Funktion ausüben.

Was aber passiert mit den Substanzen, die zwischen den Membranen bleiben müssen, wie zum Beispiel den sogenannten Chaperonen aus der Familie der kleinen Tim-Proteine, die anderen Proteinen im Intermembranraum helfen, sich korrekt zu falten?

Chacinska und ihre Kollegen am Lehrstuhl von Prof. Pfanner fanden 2004 das Enzym Mia40, das die Proteinvorläufer der Tim-Chaperone an der Translokase der äußeren Membran abholt. Es erkennt ein spezifisches Signal, das nur Proteine tragen, die zwischen den Membranen bleiben sollen. Es handelt sich dabei um eine kurze Sequenz aus Aminosäuren, die vor die schwefelhaltige Aminosäure Cystein vorgeschaltet sind. Mia40 bindet an solche Moleküle, in dem es zwischen sich und dem Cystein eine Disulfidbrücke aufbaut. Hierzu entzieht es dem Schwefel in dem Cysteinbaustein ein Elektron, es oxidiert ihn. Das kann Mia40 nicht alleine, es benötigt noch einen Mitspieler, das Enzym Erv1. Erv1 macht die Bildung einer Disulfidbrücke überhaupt erst möglich, indem es das Mia40 zuvor oxidiert. „Zum anderen bildet es zusammen mit Mia40 wahrscheinlich einen Schutzraum“, sagt Chacinska. In diesem Schutzraum wird eine weitere Verbindung zwischen zwei Cysteinen ins Innere des Proteins eingebaut.

Zusätzliche Mitspieler? Radikale?

Zu sehen ist das Bild eines Proteingels mit vielen dunklen Banden.
Das Bild zeigt die Zwischenprodukte von Tim9 und verwandten Vorläuferproteinen (bunte Punkte) während des Imports in Mitochondrien. Sie wurden auf einem Gel nach ihren relativen Massen aufgetrennt. (© Judith M. Müller and Dr. Agnieszka Chacinska)

„Wenn der ternäre Komplex aus Mia40, Erv1 und dem Protein auseinander fällt, dann sind zwei neue Disulfidbrücken in dem Protein eingefügt, und das führt dazu, dass es sich faltet und den Intermembranraum nicht mehr verlassen kann“, sagt Chacinska. „Die einzelnen Zwischenschritte des Vorgangs wären in dem reduktiven Milieu des Intermembranraums ohne den Schutzraum aus Erv1 und Mia40 vermutlich nicht möglich.“ Die Zwischenprodukte wären zu instabil und würden schnell umgebaut.

Bisher haben Chacinska und ihre Mitarbeiter ihre Erkenntnisse nur an dem Modellsystem der kleinen Tim-Proteine in Hefezellen getestet. In Zukunft möchten sie herausfinden, ob auch andere für den Intermembranraum bestimmte Proteine auf eine ähnliche Weise prozessiert werden. Außerdem: Mia40 und Erv1 sind für eine Zelle absolut lebensnotwendig. Aber gibt es auch zusätzliche Mitspieler, die den Vorgang lediglich regulieren? Und wie sieht es mit dem Mechanismus in den Zellen höherer Organismen aus?

Und noch eine weitere Frage stellt sich. Die Disulfidbrücken bilden sich in chemischen Reaktionen aus, bei denen Elektronen von einem Molekül auf ein anderes springen. Solche Reaktionen erzeugen immer wieder auch reaktive Sauerstoffmoleküle als Nebenprodukte. Diese sogenannten Radikale können in einer Zelle viel Schaden anrichten. Das Altern und viele neurodegenerative Erkrankungen stehen in engem Zusammenhang mit entstehenden Radikalen in den Mitochondrien. „Spielt das System aus Mia40 und Erv1 eine Rolle bei solchen unerwünschten Effekten?“, fragt Chacinska. „Auch diese Fragen möchten wir in Zukunft beantworten können.“

Ein Beitrag von:
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mn - 13.05.2009
© BIOPRO Baden-Württemberg GmbH

Weitere Informationen zum Beitrag:
Agnieszka Chacinska
Institut für Biochemie und Molekularbiologie
Stefan-Meier-Straße 17
D-79104 Freiburg
Tel.: +49 (0)761/203 -5245,
Fax: +49 (0)761/203 -5261
E-Mail: Agnieszka.Chacinsk(at)biochemie.uni-freiburg.de

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