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Fast allen Zellen fehlt die Symmetrie – gerade deshalb funktionieren zum Beispiel Darm, Gehirn oder Lunge so gut. Warum es wichtig ist, dass eine Zelle an ihrem „Kopf“ anders aussieht als an ihrem „Fuß“, zeigt auch das Auftreten von Tumorerkrankungen. Es sind oft Gene für Zellpolarität, die bei der Entstehung von Krebs ausfallen. Dr. Felix Loosli vom Karlsruher Institut für Technologie untersucht epitheliale Zellen in der Retina des kleinen japanischen Fisches Medaka und des Zebrafisches. Welche molekularen Mechanismen etablieren die geordnete Ausbildung der zwei Pole? Und was passiert, wenn das nicht mehr funktioniert?
In Abschlussgeweben von Organen (sogenannten Epithelien) müssen Zellen zwei unterschiedliche Seiten haben. Das Beispiel des Darms zeigt, warum: Direkt an der Grenzfläche zum Darminneren hin sind die Epithelzellen durch druckknopfartige Proteinkomplexe eng miteinander verschweißt und verkitten so die Darmwand. Sie besitzen hier außerdem Strukturen, die die zerkleinerte Nährstofffracht selektiv ins Zellinnere aufnehmen. Die Nährstoffe durchwandern die Zellen, um auf der anderen Seite ins Blut zu gelangen. Dort – also am „Fuß“ – müssen sie mithilfe anderer Proteinkomplexe in die Blutgefäße hinausgeschleust werden. Ohne diese polare Spezialisierung würde der Darminhalt unkontrolliert ins Gewebe und ins Blut sickern. „Welche molekularen Mechanismen sorgen dafür, dass die zwei Seiten einer Epithelzelle so unterschiedlich sind?“, fragt Dr. Felix Loosli, unabhängiger Gruppenleiter am Institut für Toxikologie und Genetik am Karlsruhe Institute of Technology (KIT).
Und diese funktionelle Veränderung der Gene ist das Hauptinstrument in ihrer Forschung. Zum Beispiel mutieren die Wissenschaftler Gene der Fische mit einer Chemikalie, beeinträchtigen dadurch ihre Funktion und prüfen, ob sich die Zellpolarität ändert. Sehen können sie das, weil sie Proteine sichtbar machen können, die für eine asymmetrische Verteilung in der Zelle bekannt sind. Bei dieser Methode werden die Proteine an ein zweites kleines Protein gekoppelt, welches fluoreszent ist und im lebenden Gewebe leuchtet (GFP, green fluorescent protein). Im Normalfall sehen die Forscher im Mikroskop, dass ihre Zellen zum Beispiel nur am „Fuß“ der Zelle leuchten. Fehlt aber die Funktion entscheidender Gene aufgrund von Mutationen, dann ist diese Verteilung beeinträchtigt, sodass die Zellen zum Beispiel überall leuchten. Damit haben Loosli und Co einen Sensor, der im lebenden Fisch Störungen in der Zellpolarität anzeigen kann.
Schon vor einiger Zeit fand Loosli ein Gen, das die Zellpolarität beeinflusst. Das Genprodukt scheint ein wichtiger Regulator von Signalproteinen zu sein. Das Gen hat Loosli provisorisch Medeka genannt. Der Name spielt auf die japanische Bedeutung des Fischnamens an. Medaka heißt „kleines Tier mit großen Augen“. Der veränderte Vokal in Medeka verschiebt die Bedeutung zu „großes Auge“. Die Mutanten haben entsprechend vergrößerte Sehorgane. Die Netzhaut ist nicht richtig ausgebildet. Die Zellen haften nicht mehr richtig aneinander und im Gewebe herrscht das blanke Chaos.
Zurzeit untersuchen Loosli und sein Team, welche Signalproteine durch den Regulator beeinflusst werden. Warum ist die Aktivität dieser Signalproteine für die Ausbildung der Zellpolarität wichtig? Mit welchen bekannten Molekülen interagiert der Regulator noch? „Wir möchten das bisher bekannte Netzwerk um einen Baustein erweitern und dadurch besser verstehen lernen“, sagt Loosli. Außerdem sind die Forscher auf der Suche nach ähnlichen Molekülen bei Säugetieren wie der Maus oder dem Menschen. Das nächste Projekt ist allerdings ein umfassender genetischer Screen des Fischgenoms. Loosli und seine Gruppe sind also auf der Suche nach weiteren Genen, die die Zellpolarität in der Retina beeinflussen. Mit dem neuen Leucht-Sensor ist das viel einfacher, als zu Looslis Anfangszeiten. Das Projekt findet in Kooperation mit vielen anderen Forschungsgruppen statt. „Bei unseren Fischen können wir inzwischen eine große Anzahl von Eiern in sehr kurzer Zeit untersuchen“, sagt Loosli. Damit sind bald Fortschritte auf dem Gebiet der Zellpolaritätsforschung zu erwarten.

Weitere Informationen:
Dr. Felix Loosli
Karlsruher Institut für Technologie (KIT)
Institut für Toxikologie und Genetik
Tel.: +49-(0)7247/82-8743
Fax: +49-(0)7247/82-3354
E-Mail: felix.loosli(at)kit.edu
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